公元前251年，好大喜功的燕王喜即位，趁着赵国经历长平之战的大败国力尚未恢复之时，主动挑起与赵国的战争。然而，燕国地处偏僻，将寡兵少，即便赵国在长平之战中遭受重创，燕国依然屡战屡败，国土频失。
前236年，燕赵大战再起，秦国假借援燕抗赵之名，对赵国宣战，兵分两路攻入赵国。
王翦率一路秦军从北路攻占阏与（今山西和顺）、撩阳（今山西左权）等地，占领太行山脉，对赵国都城邯郸呈俯冲之势。桓齮、杨端和率一秦军从南路攻占邺（今河北临漳西南)、安阳（今河南安阳西南）等地，占领整个漳河南岸地区，与邯郸隔河相望。此时的邯郸已经身陷南北合围，亡国危机之下，赵**民坚守邯郸，秦军竟无可奈何，难取寸土。
前234年，秦王嬴政整合南北两路大军，合兵三十万一并交于桓齮指挥，试图一举攻克邯郸灭亡赵国。桓齮放弃了以往正面渡河强攻的策略，改从漳河下游渡河迂回至赵军后侧，攻取邯郸东南的平阳（今临漳县）、武城（兹县），击败了在漳河沿岸阻挡了一年多赵军，杀赵将扈辄，士卒十万众。
前233年，桓齮挥军北出太行山，攻占赤丽、宜安两邑，试图与渡过漳河的秦军形成南北合计，攻克邯郸。赵王迁（赵幽缪王）急忙调在北方戍边抵御匈奴的名将李牧，带兵抗秦。李牧南下后，在宜安、肥下击败桓齮。秦军全军覆没，桓齮畏罪潜逃于燕国。
在李牧的带领下，赵军再次击退了进犯邺和狼孟（今山西阳曲）、番吾（今河北灵寿西南）的秦军。数战之后，秦军减员十万，不得已暂时放弃了灭赵的计划，李牧得以凭借一己之力给濒临灭亡的赵国强行续上了一命。
攻赵受挫的秦国将进攻的目标转向了弱小的韩国。位于四战之地的韩国，是战国七雄中最弱的一个诸侯国，在秦军的数次打击下仅剩下都城新郑及周边少量城邑，并于前233年向秦国称臣。
灭韩
前230年，秦王嬴政派内史腾帅兵攻韩，一举攻克韩都新郑，俘获韩王安，继而占领韩国全境，韩国灭亡。
灭亡韩国后，赵国境内发生了严重的旱灾，大战在即，粮草不济，人心浮动。而此时的秦军，已经休整了三年的秦军，卷土重来，再次向赵国发动进攻。
灭赵
前229年，王翦率上地（今陕西北部）兵，羌瘣率羌兵出井陉（今河北井陉西）；杨端和率河内（今河南新乡一带）兵，围攻邯郸。赵王迁派李牧和司马尚率军抵抗。在李牧筑垒固守避免决战的方针下，秦军屡攻不胜，形成对峙局面。
为铲除李牧这个秦军心头大患，王翦用重金贿赂赵王迁宠臣郭开，造谣李牧司马尚谋反叛君，实施反间计。赵王迁听信郭开的谗言，令赵葱和颜聚代替李牧、司马尚为将，并逼死李牧。
前228年三月，趁李牧被赵王迁杀害，王翦发起猛攻，一举击溃赵军，斩杀赵葱，占东垣。同年十月，攻克邯郸，俘虏赵王迁，赵国公子嘉率残余宗族北逃，在代地自立，史称代王，此时的赵国已然名存实亡。
灭燕
秦国攻克邯郸，赵公子嘉北逃后，王翦、辛胜率秦军北上，兵临易水。燕国上下一片惶恐，燕太子丹定下诈降之计，派荆轲携带燕国舆图和秦叛将樊於期的首级入秦宫，趁机杀死秦王嬴政。
然而，荆轲刺秦王以失败告终，秦王令王翦与辛胜率军大举攻燕。
易水为燕赵两国边界，是燕国重兵防守之地，此时又有赵代组成联军，成为秦军北进燕国的阻碍。为击败燕赵联军，王翦率主力从上游渡过易水河，包围了位于上游实力较弱的燕军，大败之，燕军残部溃逃至蓟城，赵军独木难支，退回代地。
前226年，王翦攻克燕都蓟城，燕王喜和太子丹逃到辽东。秦将李信乘胜追击，至衍水（浑河）再败太子丹，消灭燕国最后的有生力量。无力回天的燕王喜杀太子丹，向秦国求和，秦王嬴政虽没有同意燕国的求和，但也并未赶尽杀绝，而是挥兵南下，对付更重要的魏国和楚国。
灭魏
魏国位于天下之中，在战国初期称霸一时，但和韩国一样，在秦赵齐楚等周边强国的不断夹击下，沦为和韩国一样的末流诸侯国，到赵国灭亡时仅剩下都城大梁和附近的一些城邑。
前225年，王翦之子王贲率军围攻大梁。魏国作为曾经的霸主，都城大梁城高池深，秦军一时难以攻克。强攻无效之下，王贲将大梁附近的城邑全部攻取，坚壁清野，使大梁失去外部支援成为一座孤城，随后引黄河、鸿沟之水灌城。水泡三个月后，大梁的城墙垮塌，魏王假只好驾着小船出城向秦军投降，魏国灭亡。
灭楚
前225年，魏国灭亡后，秦王嬴政派李信、蒙恬之父蒙武率20万大军，分两路攻楚。李信率秦军主力攻取平舆、郢陈（淮阳），蒙武率一部秦军攻取寝城（固始县），最后两军于城父（亳州）会师。秦军虽然连克数城，但始终没有与和项燕率领的楚军主力发生正面交战，项燕趁李信孤军深入之时，却尾随其后，待秦军锋芒尽失之时，绝地反击，连追三日不舍，大败秦军，连杀七名秦军都尉，秦军主力尽没。
首战大败，秦王嬴政启用老将王翦，再度调集六十万秦军于前224年再次向楚国发起进攻。楚国虽然已经衰落，但大国底蕴犹在，王翦放弃了李信急功近利的轻率行动，在取得郢陈、上蔡、平舆等地后，构筑堡垒，坚壁不出。
此时的秦国已经灭六国其四，整个北方除了齐国偏居一角皆为秦土，有时间也有资本和楚国耗下去，反观楚国，虽然击败了李信，但在总体实力上依然落后于秦国，形式并不乐观。