这时的十六铺区域已经是中国最大港口。有北洋、南洋、长江、内河、远洋5条货运航线，聚集在十六铺一带的船舶最多时达3500多艘，除沙船外，还有天津的卫船、福建的鸟船、宁波的蜑船、广东的估船等，南北五六里江面“密泊如林，几无隙处”。
相应地，十六铺地区汇集了不少货运仓储码头，大量与码头相关的街巷名称留存至今。小东门至董家渡万商云集，店铺栉比，百货山积，形成一个繁华的农副产品集散地。
十六铺地区还是手工业作坊集聚之地，这种作坊大多为前店后工场，篾竹街（加工竹篮）、猪作弄（杀猪）、狗肉弄（杀狗，后改称钩玉弄）、染坊弄（染布）、汤罐弄（制作汤罐，后改称汤管弄）、芦席街（编织芦席）、筷竹弄（加工筷竹）、洗布浜（染坊洗布）、洗帚弄（加工洗帚）等等，都是以作坊形成的街市。
为敦和乡谊、联络同行，十六铺附近出现了数十家会馆公所，主要有泉漳会馆、潮州会馆、腌腊公所、信业公所、参业公所、药业公所、西烟业公所、渔业公所、靛业公所、豆业公所、油麻公所、水果业公所、鲜鱼业公所等。会馆公所的经营活动促进了十六铺地区的繁荣和上海经济的发展。
而地名学上“十六铺”的首现，则是在清朝的咸丰、同治年间。为抵御太平军，在当局的组织下，上海城厢内外的商号建立了联保联防的制度，称为“铺”，承担治安、公共事务等。十六铺即第16个铺，也是最大的铺，囊括了县城大东门外，西至城濠、东至黄浦江、北至小东门大街与法租界接壤、南至万裕码头街及王家码头街。这片区域，正是老上海当年最繁华之地。
此后，十六铺在人们心中的地位，渐渐自成地名。
1909年，上海县实行地方自治，作为一项制度的各铺随之取消。但是因为十六铺地处上海港最热闹的地方，客运货运集中，码头林立，来往旅客和上海居民口耳相传都将这里称作“十六铺”，作为一个地名，这个名称保留了下来，并口口相传，存用至今。
淞沪战争时期，日寇曾19次轰炸南市。1937年8月16日，日舰用大炮、机枪向大达码头、董家渡码头一带轰击扫射；22日，4架轰炸机投掷数枚重型炸弹，火光冲天；11月19日，30余架日机又在十六铺轰炸，并用机枪扫射，百姓伤亡惨重；11月11日，日军在浦东沿江架设四五十门大炮，加上江中军舰，齐向南市轰击，十六铺至董家渡繁华地区遍地瓦砾、满目疮痍。
抗战胜利后大批苏北、安徽难民在咸瓜街一带搭起木板简屋，形成大片棚户。解放以后，这里居民生活逐渐改善，但由于人口不断增长，又搭建了许多棚户简屋，还出现了不少楼上楼、阁中阁。棚户区设施简陋，巷道拥挤，居民矛盾迭发，危房火险隐伏，严重损坏了十六铺地区的形象。
1949年5月，军管会接管了招商局等17个官办交通机构，码头由上海市人民轮船公司管理，后归属上海港务局，定名十六铺客运码头。
到了这个世纪的80年代，十六铺繁华依旧。特别是上海最大的农副产品市场顺利开张，全国各地来的大米、花生、茶叶，水果等等都能在这里买到，更是加大了这里的名气。
改革开放以来，政府致力于十六铺地区的治理和改造，客运码头的重建、中山东二路和中山南路的拓宽、南外滩地区的开发都给这里带来不少变化。
至而今，十六铺码头已经发展到每年进港人数将近600万人次，出港人数的数字也大体相当。这在当时全国的水路客运是规模最大的。
随着客运量增加的迫切需要，原先的货运装卸区与客运站合并起来，以“十六铺”码头为基地，重新成立了以十六铺码头为中心的上海港客运总站。
由于设施陈旧跟不上，就在今年，将原来李鸿章创办的招商局仓库拆掉，建造了十六铺新客运站。
新落成的十六铺客运站有三大亮点：一是自动扶梯，二是摄像头监控，三是造了7个小候船室，落地门窗、空调、沙发。这些“稀罕”的设计，一时轰动上海，吸引了成千上万人前来参观，连市政府各个委办也来借用。
要知道，在整个上海地区，目前就只有十六铺、虹桥机场和火车站拥有独一无二的“上海”标志。
新楼正面的墙上，“讲文明、讲礼貌、讲卫生、讲秩序、讲道德”和“语言美、心灵美、行为美、环境美”两条大标语在阳光下格外醒目。